Evidências Científicas sobre o Uso de Ácido Folínico (Leucovorina) no Transtorno do Espectro Autista

Introdução

O uso de ácido folínico (leucovorina) como possível tratamento para o Transtorno do Espectro Autista (TEA) tem sido objeto de intenso debate científico, impulsionado por estudos iniciais promissores, mas recentemente marcado por controvérsias e retratações. Este documento sintetiza as evidências científicas atuais, as limitações metodológicas dos estudos disponíveis e as diretrizes de saúde pública sobre o tema, com o objetivo de oferecer uma visão crítica e fundamentada para profissionais e famílias.

O Racional Biológico: Deficiência Cerebral de Folato e Autismo

O ácido folínico é uma forma reduzida e ativa da vitamina B9 (folato) que consegue atravessar a barreira hematoencefálica com maior eficácia que o ácido fólico comum [1]. A investigação do seu uso no TEA originou-se da observação de que uma parcela de crianças autistas apresenta Deficiência Cerebral de Folato (CFD — Cerebral Folate Deficiency ). A CFD é caracterizada por níveis normais de folato no sangue, mas concentrações reduzidas de 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) no líquido cefalorraquidiano [2].

A causa primária da CFD costuma ser a presença de autoanticorpos contra o receptor alfa de folato (FRAA), que bloqueiam o transporte da vitamina para o cérebro, ou disfunções mitocondriais, visto que o transporte é dependente de energia (ATP) [2]. A falta de folato no cérebro pode prejudicar a síntese de DNA, a mielinização e a produção de neurotransmissores [3]. Diante disso, a hipótese levantada foi de que a suplementação com altas doses de ácido folínico poderia contornar o bloqueio do receptor, utilizando transportadores alternativos de menor afinidade, e melhorar sintomas associados ao TEA, especialmente a linguagem e a comunicação [1] [4].

Estudos Clínicos e a Evidência Disponível

A literatura científica sobre o ácido folínico no TEA é restrita a poucos ensaios clínicos randomizados (ECRs), a maioria com amostras pequenas e limitações metodológicas significativas. A tabela a seguir apresenta os principais estudos controlados publicados até o momento.

A Retratação do Maior Ensaio Clínico (2026)

Em 29 de janeiro de 2026, o maior estudo randomizado sobre o tema (Panda et al., 2024) foi formalmente retratado pelo periódico European Journal of Pediatrics [8]. Pesquisadores independentes — Thomas Challman e Scott Myers, da Geisinger College of Health Sciences — identificaram inconsistências nos dados publicados e reportaram suas preocupações na plataforma PubPeer em setembro de 2025. A revisão conduzida pela revista confirmou falhas na análise estatística e concluiu que não era possível replicar os resultados a partir do conjunto de dados fornecido pelos autores [8] [9].

Essa retratação enfraqueceu substancialmente a base de evidências que apoiava o uso da leucovorina no TEA. Como destacou Thomas Challman: "A retratação deste artigo remove uma porção significativa da já fraca evidência que sustentava o valor do ácido folínico como tratamento para o autismo" [8]. A literatura restante consiste em estudos de baixa qualidade metodológica, muitas vezes sem cegamento adequado ou com falhas de integridade nos dados [5].

Revisão Sistemática e Meta-Análise (Rossignol & Frye, 2021)

A revisão sistemática mais abrangente sobre o tema, publicada por Rossignol e Frye em 2021, identificou 21 estudos que utilizaram leucovorina em indivíduos com TEA [2]. A meta-análise reportou prevalência de FRAA em 71% dos indivíduos com TEA e encontrou que a leucovorina esteve associada a melhoras na comunicação com tamanhos de efeito médios a grandes. Contudo, é necessário pontuar que os autores possuem conflitos de interesse declarados — incluindo patentes relacionadas à detecção de autoanticorpos e participação em conselhos consultivos de empresas do setor — e que a qualidade dos estudos incluídos era heterogênea [2] [5].

Posicionamento de Agências Regulatórias e Sociedades Médicas

FDA (Food and Drug Administration)

Em setembro de 2025, o FDA anunciou a expansão do rótulo da leucovorina para incluir o tratamento da Deficiência Cerebral de Folato (CFD), uma condição genética ultrarrara que afeta aproximadamente 1 em cada 1 milhão de pessoas [10]. Declarações de autoridades do governo norte-americano, incluindo o então Secretário de Saúde Robert F. Kennedy Jr., sugeriram que a droga poderia beneficiar uma grande proporção de crianças com autismo, o que gerou uma corrida por prescrições e escassez do medicamento [11].

Em março de 2026, o FDA esclareceu sua posição definitiva: a leucovorina foi aprovada exclusivamente para o tratamento da deficiência genética rara no gene do receptor de folato 1 , e não para o autismo [11]. Oficiais seniores do FDA afirmaram: "Neste momento, não temos dados suficientes para estabelecer a eficácia para o autismo de forma mais ampla" [11].

American Academy of Pediatrics (AAP)

Em outubro de 2025, a AAP publicou uma orientação provisória declarando que não recomenda o uso rotineiro de leucovorina (ácido folínico) para crianças autistas [12]. A AAP reconheceu que estudos preliminares em pequena escala mostraram potencial benefício em casos cuidadosamente selecionados, mas enfatizou que a base de evidências permanece insuficiente para recomendações clínicas específicas. Questões sobre quem pode se beneficiar, dosagem adequada, monitoramento e perfil de segurança a longo prazo ainda não foram respondidas adequadamente [12].

Child Neurology Society (CNS)

A CNS emitiu um posicionamento formal em 2026 com as seguintes conclusões [5]:

• A leucovorina não é uma terapia padrão ou baseada em evidências para indivíduos com autismo.
• A única indicação claramente sustentada para leucovorina em distúrbios do neurodesenvolvimento é para condições genéticas confirmadas que afetam o metabolismo ou transporte de folato cerebral.
• O teste de autoanticorpos do receptor de folato (FRAT) não é recomendado como base para decisão clínica, pois o método atual (ensaio de radioligante) pode produzir alta taxa de falsos positivos.
• Punção lombar não deve ser realizada rotineiramente em indivíduos com autismo.

Segurança e Efeitos Adversos

De modo geral, o ácido folínico é considerado bem tolerado em estudos de curta duração. Entretanto, efeitos adversos foram documentados na literatura, incluindo:

Fonte: Rossignol & Frye, 2021 [2]

A segurança do uso prolongado não foi adequadamente avaliada, e não existem dados robustos sobre interações medicamentosas em crianças com TEA que frequentemente utilizam múltiplos fármacos [13].

Considerações Finais

Com base na análise crítica da literatura disponível, é possível concluir que:

As evidências científicas atuais não sustentam o uso do ácido folínico (leucovorina) como tratamento para os sintomas centrais do Transtorno do Espectro Autista. Os poucos ensaios clínicos que sugeriram benefícios sofrem de falhas metodológicas graves, culminando na retratação do maior estudo da área no início de 2026. As principais sociedades médicas e agências regulatórias contraindicam seu uso rotineiro no TEA, reservando a medicação apenas para casos raros e geneticamente confirmados de erros inatos do metabolismo do folato.

A hipótese biológica subjacente — de que autoanticorpos contra o receptor de folato causam sintomas autistas em uma parcela significativa de pacientes — permanece não validada por estudos independentes de alta qualidade. Ensaios clínicos multicêntricos, adequadamente dimensionados e com desfechos pré-registrados, são necessários antes que qualquer recomendação clínica possa ser feita.

Intervenções baseadas em evidências sólidas, como terapias comportamentais estruturadas, fonoaudiologia, terapia ocupacional e suporte educacional, permanecem como o padrão-ouro no acompanhamento do autismo.